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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话丨中国未来仍然是世界工厂和世界市场吗？******
中国国家统计局1月17日公布数据显示，初步核算，2022年全年，中国国内生产总值1210207亿元人民币，按不变价格计算，比上年增长3.0%，经济增长快于多数主要经济体。与此同时，去年中国人口总量有所减少。
中国在未来是否仍然既是世界工厂，又是世界市场？全球疫情、地缘竞争，再叠加仍未偃旗息鼓的中美贸易战，又将如何影响中美两国企业对对方市场的看法和规划？
中新社“东西问·中外对话”邀请上海美国商会会长郑艺及《胡润百富》创刊人和首席研究员胡润就相关话题展开对话。
郑艺认为，美国公司肯定会继续将中国视为首要战略市场。中国拥有世界级的基础设施和生态系统，制造能力非常有竞争力。中国在未来很多年里会继续扮演“世界工厂”和“世界市场”。
视频：【东西问·中外对话】胡润：外企对在中国投资仍有浓厚兴趣来源：中国新闻网
胡润表示，外国企业对投资中国依然有浓厚的兴趣。这些公司有非常长期的战略，因为中国对他们来说是一个重要的市场，而不是“我在这里赚个快钱然后拍拍屁股就走”的地方。
对话实录摘编如下：
外国投资仍看重中国市场
中新社记者：美企如何看待它们在华经营的前景？
郑艺：美国现在有很严重的通货膨胀问题，通胀达到过去40年来的最高水平。美联储一直在积极提高利率，力图减缓通胀水平并重振劳动力市场。
同时，政策制定者要求美国公司“重新靠岸”或“近岸”。“重新靠岸”就是将公司带回美国；“近岸”就是将公司转移到离美国更近一些的地方。讽刺的是，如今“全球化”一词(在华盛顿)已经不是个好词了。
当前，美中关系处于低谷，美国政府出台了很多针对中国的法案，但对于美国公司来说，它们继续将中国视为非常重要的战略市场，包括美国商会的许多成员都是如此。
中新社记者：中国商务部数据显示，去年上半年美国在中国的实际投资同比增长26.1%，这实际上是一个非常高的数字。您怎么看？
胡润：数据表明，外国企业对在中国进行新投资依然有浓厚的兴趣。可以看看在中国的外资及港澳台企业百强，这些公司在中国大陆经营的时间平均是57年，平均“年龄”91岁。大概有15到20家公司在中国经营超过100年。
这些公司有非常长期的战略，中国对它们来说是一个重要的市场。它们可以在这里增加价值，也可以做出贡献。让我印象最深刻的是这些公司的长期投资和长远眼光。这不是“我在这里赚个快钱然后拍拍屁股就走”的问题，有些公司是这么做的，但这些100强公司不是这样的。
郑艺：美国公司肯定会继续将中国视为首要战略市场。美国商会的成员已经在这里做了很多年的生意了，他们在中国进行长期投资。他们在中国经营，也为中国的发展做出贡献，这已经不仅仅是全球供应链的一部分了。中国市场潜力很大，所以它们在这里有很好的销量表现。外国投资对中国市场仍感兴趣。
资料图：上海洋山深水港。中新社记者 田雨昊 摄美抨击中国成“家常便饭”对商业不利
中新社记者：如今美国对中美关系的看法如何？中美关系又会怎样影响中美两国的营商和投资环境呢？
郑艺：很遗憾的是，美国国内有种共识，就是中国应当被当作战略竞争者，因此所有的政策都围绕着这一点来制定。在过去，抨击中国通常是在政治竞选的时候，但现在抨击中国已经成为“家常便饭”了，这对双边商业关系不利。
我们一直认为，商业互动交流对两国都有好处。中国投资者在美国，对美国也是好事。这对美国经济确实有帮助，它创造了就业机会，也带来了税收，而且会帮助消费者。但现在的政治环境焦点更多放在保护自己的市场上。美国正在实施保护性很强的政策，所以需要一段时间，事情才会明朗起来。中国公司必须弄清楚下一步该做什么，但我们倾向于继续与中国公司合作，发展中国市场，并且乐于看到中国公司在美国做得很好。
中新社记者：中美两国之间的商贸联系可否作为“护栏”之一？商界可以以某种方式来改善关系吗？
郑艺：商业关系一直是中美两国关系的基石，两国之间的贸易和投资增长巨大，在加强双边关系方面发挥了重要作用。
中国是美国的第三大贸易伙伴，仅次于加拿大和墨西哥。美国是中国的第三大外贸伙伴，仅次于东盟和欧盟。尽管受到疫情影响，但2022年前7月中美之间的贸易总额实际上增长了近12%。
两国在经济上是非常一体化的，无论是在贸易还是在投资领域。保持这些强大的商业关系符合两国的最佳利益。我当然希望这种商业关系成为两国关系向前发展的“护栏”。
资料图：美国客户参观“中国纺织品服装贸易展览会”。中新社记者 廖攀 摄中国会继续扮演世界工厂和世界市场
中新社记者：纪录片《美国工厂》在中美两国引发热议，而曹德旺关于中美两国生产成本的比较，经中国媒体报道后也成为热议话题。中国在未来是否仍然是世界工厂？中国和美国在产业链和价值链中的地位是否已经改变？
胡润：看看过去20多年来中国创造的财富，最初房地产行业风头无两。大约10年前，制造业超过了房地产。如今，房地产在财富榜单上下降，而制造业继续保持强劲。不过，这两年有一个趋势，医疗保健行业增长显著。
郑艺：从外国投资者的角度来看，中国一开始是一个低成本的制造基地，依靠廉价劳动力成为世界工厂。从中美贸易战开始，美方对中国产品征收更高关税，因此，制造商不得不把一些业务转移到像越南这样的其他国家。自疫情发生之后，制造商开始考虑如何调整全球供应链战略。
从中国的角度来看，中国不想只作为一个低成本的制造基地，要向价值链上游发展，真正从劳动密集型、低成本、重污染、高耗能的产业转向更高端的制造，向高附加值的制造业转移，这符合中国的利益。
我认为中国将继续成为许多产品的主要制造基地，但可能会远离低成本的制造业。中国拥有世界级的基础设施和生态系统，制造能力非常有竞争力。因此，中国还有很长的路要走，在未来很多年里会继续扮演世界工厂。
视频：【东西问·中外对话】上海美国商会会长郑艺：中国未来会继续扮演世界工厂和重要战略市场来源：中国新闻网
中新社记者：随着中国优化调整防疫政策，消费活力也不断提升。今后，中国除了将继续扮演世界工厂，其是否也将长期作为包括美国企业在内的外国企业十分重要的战略市场？
郑艺：美国商会的成员已在华经营多年，他们在中国进行的是长期投资。这些企业在中国经营，为中国的发展做出贡献。上世纪七八十年代，外国公司来华建生产基地，主要是为了对中国以外的市场出口；但如今事情发生了变化，我们的大多数企业会员在中国为这个国家的发展做出贡献。正如胡润先生刚刚指出的，因为中国市场潜力很大，所以他们在这里有很好的销售表现。我认为从这个角度来看，外国投资对中国市场仍充满浓厚兴趣，且将继续保持这种兴趣。
中新社记者：2013年，胡润曾说全中国资产超过10亿美元的亿万富豪总数已超过美国，跃居世界第一，但中国亿万富豪从事慈善的比例有待提高。近十年过去，中国企业家从事慈善在哪些方面取得了进步？美国企业从事慈善有哪些成功经验可供借鉴？
胡润：慈善是我们一直在密切关注的事情，现在财富的创造速度太快，无法更快地捐赠出去，这是一个世界性的问题。
我们做了一份100多年来全球范围内捐赠最多的慈善家报告，有几个中国人在上面。比如曹德旺，他捐赠了超过10亿美元，还有一些房地产开发商，比如已经去世的香港著名慈善家邵逸夫。美国与中国相比有税收上的优势，但问题的核心是如何以非营利的方式有效地分布这些资本。
郑艺：我坚信中国会有更多的曹德旺和更多的比尔·盖茨，美国有一个更成熟的系统来支持慈善活动，正如胡润所说，中国需要一个更有利的税收制度来支持商业人士进行更多的慈善捐赠。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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